CIP全解析

1,   当我们说CIP时，我们在说什么？
https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzI2MjUyODAzMQ==&mid=2247483967&idx=1&sn=9b4887d755c6870e928a9cd4c6ba2977

2，关于CIP的计算
https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzI2MjUyODAzMQ==&mid=2247483990&idx=1&sn=02063dbc3eca3193cbd482235c9062d1

3，喷淋球的设置
https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzI2MjUyODAzMQ==&mid=2247484008&idx=1&sn=4ba8d21b7b23822dde779f5aebc7d896

4，CIP系统的设计
https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzI2MjUyODAzMQ==&mid=2247484046&idx=1&sn=b1ec2af4d756fa01ca6d8fd454d0e44a

5，关于CIP的验证      
# 概念
## 1.  CIP的含义
CIP：Clean In  Place,原位清洗/就地清洗。
CIP是一种清洗方法，无需拆卸及打开设备，且几乎或完全不需要操作员参与，对工厂所有设备或管道进行清洁。
在一定流量/压力的条件下，将清洁剂溶液喷射或喷洒到设备表面或在设备中循环。
整个清洁过程通常由多个独立清洗步骤组成。
COP：CleanOut of Place.把设备拆开来进行清洗的方法。一般指手工清洗、泡沫清洗等清洗方法。
clean-in-place (CIP):cleaning of process contact surfaces of a systemor component without disassembly beyond the removal of single-use components.----ASME BPE -2019
在位清洗：系统或设备在原安装位置不拆卸、不移动进行的清洗。
----GB/T  15692-2008
CIP is the removal of undesirable actives and chemicals from product contact surfaces in their process position, without  the need for disassembly to obtain access to the surface being cleaned. ---- ISPE
## 2.  CIP的特点
1.安全标准高
人工流程减少
不需要员工进入缸或其它处理设备
不需要员工直接接触化学品溶液
2. 卫生质量提高
结果重复性好
消除人为错误
3. 成本控制更加合理
生产效率提高
人力开支减少
水、能源、清洁剂、消毒剂等辅助资源控制得到提高
## CIP清洗的4要素：TACT
TIME
ACTION
CHEMICAL CONCENTRATION
TEMPERATURE
![](/media/202401/2024-01-30_112532_191406.png)
## 3. CIP系统的构成
CIP罐：配置冲洗水、清洗液及消毒液的罐
管道：连接CIP罐与待洗设备的管道
泵：供水泵与回流泵
阀：隔膜阀、角座阀等
热交换器：管式换热器用于加热清洗液
传感器（流量，压力，电导率，液位开关）
清洗球(CIP罐及被清洗罐）：它通过泵，以1.5 - 3 bar的压力将清洁剂溶液喷洒到罐壁上，洗球可根据具体需求，实现不同的喷洒范围，可根据具体要求调节大小和流量

![](/media/202401/2024-01-30_112546_905954.png)
在制药行业，CIP系统种类繁多且应用广泛，没有任何一种CIP站能保罗万象。企业在选择CIP站时需要综合产品种类，剂型特点，投资规模，风险控制和运行成本等因素合理选择。
## 4.  CIP清洗工艺
按操作方式
  固定式------自动化程度高
  移动式-------灵活方便
按罐体数量
  单罐-------占地小，投资低，清洗时间长
  双罐-------清洗时间相对短
 多罐-------清洗时间最短，占地大，投资高

单罐
![](/media/202401/2024-01-30_112610_486658.png)
双罐
![](/media/202401/2024-01-30_112618_146223.png)
多罐
![](/media/202401/2024-01-30_112626_457470.png)

因此 通常综合考虑使用双罐CIP站较多，单罐及三罐CIP根据使用需求进行选择。
ISPE 示例CIP工艺
![](/media/202401/2024-01-30_112641_764323.png)

Pre-CIP Activities ：
会尽可能去除设备中的残余物料，对不合适进行清洗的部件进行COP，完成CIP管道及阀门的的手动连接（软管、短管、转接板U型管）及开闭。
预清洗：
清除掉设备中易脱落的残余，包含绝大多数的活性物质和化学物质，对于含有蛋白质的物料，预清洗应在常温下，以减少蛋白质变形而导致的粘黏。对于含有高脂成分的物料，预清洗时加热会有利于防止凝结。
对于有喷淋装置的设备，30s冲洗加完全排尽，并进行3次这样的冲洗排尽，可以确保非可溶的物质能在CIPR的管道上排放干净。
对于工艺管线，通常使用2倍与管线容量的水进行连续的冲洗，其冲洗时间和水量亦根据物料的易清洗性进行平衡考虑。
排放：
将容器和管道中的溶液进行完全排放，有利于提高后续工艺的清洗效率。
碱洗：
采用碱性溶液，按照TACT的原理进行清洗。
对于有喷淋装置的设备，其清洗循环为10min的接触时间。
对于工艺管线，其清洗量为生产管道总容量的5倍的连续清洗。
清洁剂从CIP系统输送至设备，可以通过设备排放也可以再循环回CIP系统后排放。
吹扫：
利用清洁的工艺空气或氮气清除管线中的残余液体。
间洗：
中间冲洗用于去除残留的清洗液。
酸洗：
采用酸洗溶剂清洗有助于中和残余碱液，去除矿物盐和氧化物，并建立一个自由的漂洗表面。按照TACT的原理进行清洗。
对于有喷淋装置的设备，其清洗循环为5min的接触时间。
对于工艺管线，其清洗量为生产管道总容量的2倍的连续清洗。
吹扫：
利用清洁的工艺空气或氮气清除管线中的残余液体。
终洗：
冲洗工艺设备表面，清除工艺和化学清洁剂残留，以及之前使用的低质量的水。
对于有喷淋装置的设备，30s冲洗加完全排尽，并进行3次这样的冲洗排尽。
对于工艺管线，通常使用2倍与管线容量的水进行连续的冲洗，其冲洗时间和水量亦根据物料的易清洗性进行平衡考虑。
调整最终冲洗的持续时间以达到最终验证的清洁状态，通常基于在线冲洗水溶液的电导率或TOC标准。
最终吹扫：
利用清洁的工艺空气或氮气清除管线中的残余液体，完成后对工艺设备，工艺管线，CIP系统及管道进行完全排尽。
Post-CIP Activities：
将为COP拆除的部件进行重新安装。完成CIP管道及阀门的的手动连接（软管、短管、转接板U型管）及开闭。

通常CIP完成后会进行SIP。
CHT : 
清洁保持时间。在CIP或SIP完成后，设备的使用应在CHT的有效期内。
## 制药常用工艺
![](/media/202401/2024-01-30_112705_785838.png)
通常CIP工艺为预清洗+碱洗+终洗。只是在终洗时，会有两种方案，直接采用WFI清洗，或者采用PW清洗完后再用WFI清洗。
对于单罐的CIP系统，其罐体做为碱罐使用，终洗需要额外的蓄水时间，因此耗时长。
对于双罐的CIP系统，当工艺仅要求使用WFI终洗时，其水罐只作为WFI罐，而当工艺要求终洗为PW+WFI时，其水罐需要蓄水PW和WFI。因此当采用方案2时，水罐需要更换溶液，存在额外的蓄水和自清洗时间，因此耗时较长，但是相对于方案1可以减小终洗的WFI耗水量。
对于三罐的CIP系统，当有两个水罐时，必然采用方案2，无需额外蓄水。而当有两个清洗罐（碱+酸）时，其终洗方式与双罐系统无异
Ref：
1，ASME BPE-2019
2,  GB/T 15692-2008
3,  ISPE  GUIDE: Cleaning Validation Lifecycle - Applications, Methods, and Controls.
4,   ECOLAB  CIP/COP/SIP/SOP工艺介绍及其影响因素。

# 计算
## 1.被清洗罐尺寸确认
罐体尺寸可以通过下面三个参数确定。
![](/media/202401/2024-01-30_112951_659287.png)
## 2.  CIP流量确定
对于立式罐推荐的流量比率为31 ~ 37 L/min/m ，此要求来自ASME BPE 如下：
![](/media/202401/2024-01-30_113024_542567.png)
我们将 L/min/m转算成常用的m3/h/m，可得 1.8~2.2 m3/h/m。再将该比率由周长转化为直径，则为5.6~6.9m3/h/m。
则:
![](/media/202401/2024-01-30_113034_600621.png)
由求出的CIP流量确定喷淋球的尺寸及数量，进而可确定CIP管道尺寸。
![](/media/202401/2024-01-30_113040_884634.png)
![](/media/202401/2024-01-30_113048_324217.png)
## 3. CIP罐体容积确定
CIP站在清洗时的主要流程如下:
![](/media/202401/2024-01-30_113155_156482.png)
PW初洗
时间较短，现场排放
碱洗
碱液循环回CIP站
PW清洗
时间较长，以时间判断为准
WFI终洗
电导判断为准
因此对于CIP罐的容积需满足以下两点

![](/media/202401/2024-01-30_113206_881146.png)
由上可知，在进行PW润洗的时间较长，以实际现场调试获得的电导检测为准，但通常为5~ 6min。同时在进行润洗时，罐体也会进水增加水量，因此罐体容积如下：
容积 =  （Q出 - Q进 ）* t + V管道 * k
Q出： CIP流量
Q进： PW/WFI进水流量
t: 5~ 6min
V管道: 系统管道体积
k：体积系数（取1~3）
## 4.  相关设备选型确定
对于CIP供水泵流量，参照CIP流量进行余量设置。
对于CIP回水泵流量，参照供水泵流量进行比例放大。
对于换热器，按照供水泵的流量，罐体容积，以及时间（20-25min）确定换热器及工业蒸汽流量。
对于疏水阀，按冷凝水排量的2倍进行选型。
Ref：
1，ASME BPE-2019
2,  ISPE  GUIDE: Cleaning Validation Lifecycle - Applications,  Methods, and Controls.
3,  AWH  TANKO 选型手册
PS:
1，实际设计CIP站时会更多考虑项目经验。
2，附加题：CIP主管的清洗流量该如何保证？
# 喷淋球
本篇为第三篇简介了喷淋球的相关设计介绍。包含：
1，喷淋球相关介绍
2，固定式喷淋球
3，旋转式喷淋球
4，影响喷淋球效果的因素
5，一个关于喷淋球的视频介绍
与口服片剂或胶囊不同，通过生物加工方法生产的药物通常通过肠外（静脉）给药或通过消化道以外的途径给药。因此，风险要大得多，必须不惜一切代价降低或消除污染风险——无菌性和清洁性成为最高优先事项。
生物加工行业的所有市场都在努力实现某种程度的生物负载控制（控制生物产品的微生物污染水平），其严格程度取决于被加工产品的类型。
CIP系统就是针对工艺系统的清洗而开发的，其中对于罐体的清洗则通过安装在罐体上的喷淋球实现的。因此喷淋球的选型及设计非常重要。
## 1.  喷淋球的介绍
1，卫生级设备的清洗
定期彻底清洁卫生设备对于维持生物负荷和防止交叉污染至关重要。
喷淋装置的选择取决于对设备设计和操作参数以及清洗工艺。
适当的设备设计和喷淋装置选择将确保具有强大的清洁冲击力
2，罐体
容器尺寸（体积）。
喷淋球尺寸、喷淋球数量、容器上的位置。
内部容器几何结构和附件（搅拌器、挡板、喷淋球、内伸管、取样口等）。
内件的互相遮挡。
3，清洗设备与工艺
合适的清洗压力和流量。
合适的清洗剂。
温度（热水或蒸汽）。
空气吹扫
4，清洗方法
  CIP 在线清洗
5,流量
 ASME BPE标准的目标是使用180°向上喷射球，每英尺（0.3 m）内容器圆周的流速为2.5至3 gpm（9.4至11.4 lpm）。这种流动产生沿容器壁向下的湍流薄膜作用。
当使用具有360°静态喷淋模式或动态喷淋装置时，考虑使用较低的流速。
当指定单轴旋转喷雾装置时，可针对每英尺（0.3 m）内容器周长1.9至2.3 gpm（7.2至8.7 lpm）的较低流速。
6，喷淋装置
检查内外表面以获得最佳卫生设计。设计应考虑所有表面的排水性和清洁性。
确定设备的结构材料，包括所有子组件。审查与清洁设备和工艺解决方案的兼容性。
孔口选择和产生的喷淋模式（射流、风扇等）确保所有目标表面完全湿润。
易于拆卸设备进行清洁、维护和检查。
设备连接方式（如夹焊、对接焊）符合预期的清洁方法。
符合业主/最终用户对材料试验报告、表面光洁度证书、焊工证书、非金属USP证书等要求。
7 喷淋冲击力
冲洗目标表面（许多小孔，低压）。
清洁目标表面（更少、更大的孔口、更高的压力）。
注：增加流速比增加压力更有效。加倍的流量会增加100%的冲击力，而加倍的压力只会增加40%的冲击力。
CIP喷淋装置主要有两种：静态定向喷射装置和旋转喷淋装置。任何喷淋设备都需要永久蚀刻和/或具有销锁，以便在从容器中取出固定装置进行检查、维护等时，喷淋装置只能以正确的方向放回容器中。

![](/media/202401/2024-01-30_113343_300392.png)
## 2.  固定式喷淋球
静态定向钻孔喷淋装置（固定式喷淋球）工作原理是在所有罐体表面上进行大体积、低压连续作用。这可确保所有储罐表面始终接受溶液覆盖。卫生设计接受惯例采用的一个经验确定的指导方针是，垂直容器每圆周线性英尺需要9.5至11.3 LPM。碟形封头垂直容器的清洗，大部分流量都是通过喷淋装置朝向上封头和转向节半径侧壁区域的。固定喷淋装置需要定期维护，以确保孔未堵塞。

![](/media/202401/2024-01-30_113400_125991.png)
固定式喷淋球需要定位销

![](/media/202401/2024-01-30_113405_561593.png)
特定的射流可指向内部部件，如挡板、搅拌器叶轮、罐侧喷嘴等。在这种情况下，额外的喷淋流量添加到9.5至11.3 LPM中，以获得总喷雾流量要求。静态喷淋装置通常在1~2bar的压力范围内工作，基于三维CAD建模的定向钻孔覆盖喷淋装置的可确保最佳覆盖率。该方法将工艺设备三维CAD设计模型覆盖在喷淋装置轨迹路径上，定位喷淋装置和定向钻孔，以瞄准难以清洁的区域，并在必要时提供覆盖冗余。

![](/media/202401/2024-01-30_113413_289160.png)
设计流程：
对罐体进行三维建模
根据实际的管口布置设计开孔模式
使用CNC技术进行精确开孔
按照设计要求进行定位布置
## 3. 旋转喷淋球
旋转式喷淋装置的工作原理是在罐体表面施加低体积、高压力的作用。喷嘴由CIP流体的供给压力驱动，围绕垂直和水平轴进行旋转。旋转喷淋装置通常在3到8巴的压力范围内工作。在每个循环中，喷淋在罐体表面设置一个狭窄的旋转模式。随后的分度循环逐渐使模式更加密集，直到在多次循环后达到完全模式，通常在10–20分钟内旋转20到50圈。

![](/media/202401/2024-01-30_113422_515952.png)
旋转喷雾装置需要在CIP期间进行传感器检测，以确保转速，同时定期维护以更换密封件和轴承，并进行检查以确保孔未堵塞。
无论使用静态或旋转喷淋装置，都必须确保喷淋装置流速与产品管道所需流速相匹配。例如，储罐喷淋装置的流速应与清洗工艺储罐以及储罐出口阀和下游所需的流速相称。
## 4.  影响喷淋球效果的因素
遮挡
容器中的障碍物（如搅拌器或挡板）会导致“阴影”– 喷雾无法到达的区域– 大大降低了单喷球的清洗效果。在这些情况下，可能需要两个或多个喷嘴来有效清洁整个容器。

![](/media/202401/2024-01-30_113432_313275.png)
 死角
喷淋球及其他内伸管的管口内壁是较难清洗的地方之一，需要考虑清洗死角的影响。通过合适的管口尺寸比例（L/A≤2）来达到最佳的清洗效果

![](/media/202401/2024-01-30_113440_816925.png)
流量

![](/media/202401/2024-01-30_113448_420127.png)
对于DN100以下的管道，一般清洗流速大于1.5m/S即可，DN100以上的管路，大于2m/S,这个是工业管路设计时候的经验值,是综合化工原理、CIP清洗等计算和实践出来的，实际食品行业CIP清洗验证都会去验证清洗的流速。没必要过高，增加泵的能耗。
5. 一个关于喷淋球的视频介绍
Ref：
1，ASME BPE-2019
2,  ISPE  GUIDE: Cleaning Validation Lifecycle - Applications, Methods, and Controls.
3,  Effective cleaning for  virtually any application
4,  Prevent contamination with Alfa Laval tank cleaning technologies
PS：
1，当年毕业入职第一家面试时，人事就问了喷淋球的问题，这东西课本哪里会有，但面试我的人好像也不怎么懂。
2，曾经有个任务是去药机展找一种设备可以解决固定式喷淋球打孔后内表面毛刺的问题，找到一个设备可以通过震动的方式将磨料与物料摩擦来进行抛磨，但是是否适用喷淋球并不知晓。

# 设计
## 1. P&ID 设计
针对客户需求选择合适的CIP清洗工艺，移动式或者固定式，单罐、双罐或者三罐，取决于车间布局，清洗要求等。
单罐CIP系统PID
![](/media/202401/2024-01-30_113631_810148.png)
双罐CIP系统PID
![](/media/202401/2024-01-30_113637_543588.png)
三罐CIP系统PID
![](/media/202401/2024-01-30_113644_481183.png)
## 2.  罐体设计
CIP系统的罐体容积根据CIP计算确定，通常清洗罐和WFI罐大小一致，均采用单层+保温结构。
罐体需要满足自身的CIP清洗（配制喷淋球），WFI罐还需要进行SIP(GMP要求用于WFI存储及输送的罐体及管道需要定期清洗及灭菌)。
因此清洗罐可以按常压罐设计，而WFI罐需要按压力容器设计，也相应增加了压力、安全等装置的要求。
对于罐体的管口设计，ASME BPE还提出的相关洁净设计的要求如下。
![](/media/202401/2024-01-30_113702_240427.png)
![](/media/202401/2024-01-30_113708_951225.png)
## 3. 管道设计
CIP系统通常进行模块化设计，由于其管路一般相似，容易进行标准化设计。
设备布置
设备布置一般包含三个部分：罐体、管廊及控制柜。通常设置如下：
![](/media/202401/2024-01-30_113721_636019.png)
CIP平面布置图--丐版
### 管廊布置
管道布置一般分为公用工程接入管道（tiein）、工艺管道（物料，CIP）、排放管道。
由于CIP管道比较简单，管廊（管道架）通常分为上下两层即可，上层（罐顶）为tiein的公用工程管道和工艺管道，下层为排放管道。管廊通常会集成换热器和CIP泵等设备。
模块外围一圈预留检修通道。
### 阀门及仪表布置
阀门及仪表在管线中需满足各类设备的推荐安装方式，只有合理的按照其设计要求进行布置，才能更好的达到我们设计的工艺性，洁净性以及功能性。
隔膜阀  
偏转角度需按照供应商提供的样本执行
![](/media/202401/2024-01-30_113739_548466.png)

![](/media/202401/2024-01-30_113746_570693.png)
角座阀
以下流向的两种方式对应气动阀常闭/开两种形式。

![](/media/202401/2024-01-30_113755_709247.png)

![](/media/202401/2024-01-30_113804_291885.png)
以下流向仅在液体介质使用，有水锤风险。

![](/media/202401/2024-01-30_113809_388541.png)
电导

![](/media/202401/2024-01-30_113859_674310.png)
流量计
CIP站通常选用转子流量计
建议在流量计的上游安装5D的入口直管段，在下游安装3D的出口直管段。

![](/media/202401/2024-01-30_113911_005614.png)
泵
Hygienic centrifugal pumps shall be capable of CIP.   ---ASME BPE -2019
推荐45°出口， 并在底部设置排污口。
离心泵需要满足CIP及SIP的工况。

![](/media/202401/2024-01-30_113918_937831.png)
疏水阀
疏水阀的安装方向与其结构有关，当采用浮球式的疏水阀时，其安装方向必须按照规定执行，否则无法正常使用。当采用热静力疏水阀时，有些厂家依然声称可以同时满足水平安装和垂直安装，但要注意的是，此时不恰当的安装方式虽然可以疏水，但由于感温元件不是均匀受热，会影响疏水阀的使用寿命。同时存在积水风险。

![](/media/202401/2024-01-30_113926_145102.png)
ASME BPE 中介绍了疏水阀前端应保留30cm的非保温段用于提升疏水阀的运行效率。但我个人认为此要求不应放大为对疏水阀上游300mm垂直管段才能接温度探头的硬性规定，虽然保证足够的直段可以加快探头到达灭菌温度以及SIP中有更好的温度表现，但对空间的更高要求也会增加其他成本。
ASME BPE仅要求的是非保温段，以此作为纯蒸汽和蒸汽冷凝水的分界。
疏水阀厂家也没有上游直段的安装要求。

![](/media/202401/2024-01-30_113937_308173.png)
换热器
由于CIP通常选用管壳式换热器，需要确保换热器可以被正常排尽。

![](/media/202401/2024-01-30_114002_903688.png)
管线布置
3D/2D
ASME BPE推荐的都为2D，但是通常项目中业主能提出3D的要求都已经算专业了，相关定义可以见下图。

![](/media/202401/2024-01-30_113954_254879.png)
需要注意的是，该要求带来的问题，
1，需要对阀门和三通进行短切，增加设计成本
2，无法使用自动焊，焊接质量控制要求高
3，小管径需要采用块阀来保证＜3D/2D，增加设计成本，增加采购成本，后期设计修改困难

dead leg /dead end  死角/死端
应尽可能的消除超出CIP湍流接触边界的管道支管（称为“死端”或“死角”）。建议采用水平位置的支管或三通，且长径比（L/D）不超过2。垂直向上的分支在流体工艺中不太可取，因为它们可能截留空气，防止清洗液到达配件的上部。垂直向下的支路可能截留微粒。应考虑阀门在管道长度内的位置，以及在清洗操作期间关闭阀门是否会造成难以清洗的死端，当阀门打开时不存在死端。

![](/media/202401/2024-01-30_114021_016735.png)
坡度
管线坡度在ASME BPE有明确要求，对于工艺管道坡度要求GSD2，但是需要注意的是，坡度的难点并不在于坡度本身，而在于坡度的方向。
很多项目即便进行3D建模，往往要么就是不放坡度（完全交给现场管工放坡），要么就是管道整体偏转进行放坡。而坡度的方向取决于很多因素，ASME BPE仅对工艺管道，CIP管道，SIP管道的坡度方向进行了说明，但是需要注意的是，这三类管道往往是同一根管道，走不同介质有不同的坡度方向要求时，需要管道和工艺专业进行详细分析。而此时，仅仅靠管工或者管道设计人员，都是难以做到最好的。
![](/media/202401/2024-01-30_114032_454511.png)
另外还需要说明的是，ASME BPE有对于＜250mm的管段，当水平或者小于我们的要求坡度值时，其实是可以接受的。往往我们这个时候还是要求了一个足够的坡度，超出ASME BPE的要求，而在坡度方向的讨论上，又往往忽略了很多，这种设计要求的不统一，其实是体现了设计深度的不足。
Ref：
1，ASME BPE-2019
2,  ISPE  GUIDE: Cleaning Validation Lifecycle - Applications, Methods, and Controls.
3,  Clean-In-Place (CIP) Systems  Sani-Matic, Inc.

# 4验证
## 1.验证基本介绍
在高度管制的制药、医疗器械和临床行业中，如果没有适当的验证和确认方案，即使是微小的不一致也会导致严重的问题。
我们通常都会说验证，而验证是一个很大的范围，实际上验证和确认是两个不同的定义：
确认 qualification 主要针对设备、人员和供应商
验证 validation  将经过确认的人员、设备、物料、软件、程序等整合在一起，证明整个工艺或方法能够达到既定的目的。
下图对两者的范围进行解释：
![](/media/202401/2024-01-30_101900_975695.png)
因此，确认是验证的步骤之一，而实际上我们则用验证来统称确认和验证活动，
作为质量保证的一个组成部分，设备确认对于生产一致、高质量的产品至关重要。设备确认的关键是安装确认（IQ）、操作确认（OQ）和性能确认（PQ）。
IQ、OQ、PQ方案是证明正在使用或安装的设备将提供高度质量保证的方法，以便生产过程能够始终如一地制造出符合质量要求的产品。
设备的验证主要流程如下：本篇主要关注设备在客户现场的IQ和OQ。
![](/media/202401/2024-01-30_101912_158132.png)
Installation Qualification (IQ)
新安装或改造的设备必须首先进行验证，以确定其是否能够通过设计确认（DQ）产生预期的结果。DQ是一个方案，定义为对拟定设计满足其需要满足的要求的能力进行文件化验证。
一个设备的在现实场景的使用表现取决于其安装过程，。安装确认（IQ）验证仪器或设备单元（及其子系统和任何辅助系统）是否已根据制造商的规范或安装清单进行安装和配置。
例如，物理仪器或工具可能需要特定的占地面积、特定的操作条件，并保证装置不存在损坏。对于软件，IQ通常涉及（但不限于）验证文件夹结构是否正确建立，并确保满足最低系统要求。
无论是物理单元还是软件测试，FDA的IQ定义都提供了一个有用的总体目标声明：“系统具备必要的先决条件以可以按预期运行”
除此之外，任何与IQ相关的CGMP要求和用于IQ的方法都必须在验证主计划（VMP）中完整记录。
IQ完成后，任何重大维护或设备改造后必须进行重新验证。再验证也应作为常规质量保证过程的一部分进行。
一个成功的IQ通常通过安装过程是否遵循制造商的指导方针并满足其要求来衡量。
这通常包括（但不限于）以下重点领域：
安装位置和必要的占地面积
所有计算机控制仪表的文件
收集所有手册和证书
正确开箱并交叉检查仪表
检查仪器和部件是否损坏
确保正确的电源
安装辅助仪器
记录固件版本和序列号
环境和操作条件
检查软件系统安装和可访问性
记录IQ所用工具的校准和验证日期
验证与外围设备的连接和通信
Operational Qualification (OQ)
运行确认（OQ）在完成IQ方案后进行的。OQ的目的是确定设备性能在制造商规定的工作范围内符合URS。实际上，这意味着识别和检查可能影响最终产品质量的设备特性。
在运行确认期间，对测试计划中的所有项目进行测试，并彻底记录其性能。由于这是验收设备和设施的先决条件，因此只能在运行IQ后进行。
一般来说，OQ是对硬件或软件启动、操作、维护、清洁和安全程序（如果适用）的详细审查。每一个硬件和软件单元都必须在规定的范围内运行。
如上所述，OQ的行动项目是识别和检查影响产品质量的设备组件，并确保其在特定范围内运行。
这些通常包括（但同样不限于）以下内容：
温度控制和调整
伺服电机
温度保护系统
读卡器和访问系统
压力和真空控制器
温度分布
显示单元和信号LED
CO2控制
湿度测量与控制
风扇和风扇转速控制器
Performance Qualification (PQ)
鉴定设备的最后一步是PQ。在这一阶段，验证小组验证并记录设备在模拟真实条件下在特定工作范围内工作时的可再现结果。
PQ不是逐个测试部件和仪器，而是将它们作为一个部分或整体过程进行测试。
然而，在他们开始验证之前，团队必须根据过程描述创建一个详细的测试计划。需要注意的是，验证的质量在很大程度上取决于测试计划的质量。这是一个第三方专家可以（而且经常应该）参与的领域，以确保彻底性和准确性。
工艺性能确认（PPQ）方案是工艺验证和确认的基本组成部分。其目的是通过记录特定过程在一段时间内的表现来确保持续的产品质量。
由于PQ涉及到用户的真实工况，其验证的过程涉及用户工艺，往往这部分方案的主导为设备使用方，而IQ和OQ应由设备制造方提出并又使用方质量部门进行审核通过。
## 2.  CIP系统的IQ和OQ方案
以下简述CIP模块涉及到IQ和OQ方案测试项目：
### 1，IQ安装确认
人员确认：确认参与实施的人员进行了培训并理解方案的执行步骤。
测试仪表确认：确认在验证中所用的仪表进行校准。
仪表校验确认：确认系统上的仪表进行校准。
文件确认：确认用于检查、安装、维修所需文件的完整性、可读性。
PID确认：确认系统安装情况与PID一致。
部件安装确认：确认部件安装与清单一致。
部件材料确认：确认部件材质符合清单要求。
部件表面粗糙度确认：确认部件粗糙度符合清单要求。
焊接确认：确认焊接工作按要求执行，确认焊工资质。
酸洗钝化确认：确认系统已完成酸洗钝化工作。
公用工程安装确认：确认公用工程系统已连接完毕。
管道坡度确认：确认管道坡度按PID执行。
控制柜安装确认：确认控制柜的硬件符合清单，电路与图纸一致。
软件安装确认：确认软件版本及与设计说明一致。
### 2，OQ运行确认
人员确认：确认参与实施的人员进行了培训并理解方案的执行步骤。
SOP确认：确认系统的SOP文件状态。
测试仪表确认：确认在验证中所用的仪表进行校准。
培训确认：确认参与实施的人员进行了SOP操作培训。
IO点确认：确认控制系统能正确输入输出信号。
程序运行确认：确认系统可以按照预定的流程进行运行。
参数限制确认：确认系统工艺参数满足限值表要求。
断电恢复确认：确认系统断电恢复后系统状态满足预定要求。
账户权限确认：确认系统的权限控制满足要求。
HMI界面确认：确认HMI界面符合操作手册要求。
报警联锁确认：确认系统的报警联锁与清单一致。
时钟确认：确认系统的时钟精度满足要求。
噪音确认：确认系统的运转噪音满足要求。
喷淋球覆盖确认：确认喷淋球在工作条件下可以覆盖罐体内表面。
保压确认：确认系统气密性满足要求。
以上验证要求不仅仅是针对CIP系统，也是通常管道工程系统的测试要求。
### 3. 清洁验证简述
清洁验证需要根据用户实际的生产需要，确认清洗程序的有效性。确认设备按照一定的清洗程序清洗后，残留物及微生物指标达到清洗要求所规定的标准。
该要求通常需要与被清洗罐一起进行性能确认，根据最终取样测试的结果来验证清洗的有效性。
需要注意的是，清洁工艺的开发比清洁验证更重要。
清洁验证通常不属于供应商的范围，但需要配合开发合适的清洁工艺。
![](/media/202401/2024-01-30_101506_230104.png)
Ref：
1，A Basic Guide to IQ, OQ, PQ in FDA-Regulated Industries
2,  ISPE  GUIDE: Cleaning Validation Lifecycle - Applications, Methods, and Controls.
3，制药设备URS、IQ、OQ和PQ的组织和连接
4，A REVIEW ON ANALYTICAL METHOD DEVELOPMENT AND VALIDATION
PS:
按照原计划关于CIP的系列就算是结束了，但是事后看还是有很多方面并没有涉及，或者有地方没有更加深入，那就日后再慢慢完善把。